- ‘면역 균형의 비밀’ 밝힌 3인… 2025 노벨 생리ㆍ의학상 공동 수상

- 조절 T세포 기능과 FOXP3 유전자 규명, 자가면역질환 연구의 새 전기 열어

2025년 노벨생리ㆍ의학상 수상자로는 미국의 매리 브런코(Mary Brunkow), 프레드 람스델(Fred Ramsdell), 일본의 사카구치 시몬(Shimon Sakaguchi) 교수 등 3인이 선정됐다.

스웨덴 카롤린스카연구소 노벨위원회는 6일(현지시간) 발표를 통해 면역 체계가 외부 침입자만 공격하고, 스스로를 공격하지 않도록 제어하는 ‘말초 면역 관용(Peripheral Immune Tolerance)’의 원리를 규명한 공로로 선정했다고 발표했다.

위원회는 “이들의 발견은 면역 체계가 자가 조직을 공격하지 않도록 조절하는 핵심 메커니즘을 밝힘으로써, 자가면역질환과 암 등 인체 면역 관련 질환 연구의 새로운 장을 열었다”고 평가했다.

인체의 면역 시스템은 외부 병원체를 인식해 제거하는 동시에, 자신의 세포를 공격하지 않도록 정교하게 조절된다. 그러나 이 균형이 무너지면 루푸스, 류머티즘, 1형 당뇨병 등 자가면역질환(autoimmune diseases) 이 발생한다.

세 과학자는 조절 T세포(regulatory T cells, Tregs) 의 기능과 형성 메커니즘을 밝혀, 면역 체계가 스스로를 억제하는 ‘면역 관용’이 어떻게 유지되는지 구체적으로 설명했다. 특히 사카구치 교수는 1990년대 초 T세포의 면역억제 기능을 담당하는 FOXP3 유전자를 규명했고, 브런코와 람스델은 이 유전자의 돌연변이가 면역 항상성을 붕괴시켜 심각한 자가면역 반응을 일으킨다는 사실을 확인했다.

노벨위원회는 “이 연구는 암 면역치료제 개발을 포함해 면역계 질환 치료 전략의 근본적 패러다임을 제시했다”며 “그들의 발견이 새로운 치료법 창출의 토대를 마련했다”고 강조했다.

1901년부터 수여된 노벨 생리ㆍ의학상은 올해로 116번째를 맞았다. 수상 상금은 1,100만 스웨덴크로나(약 16억5천만 원) 이다.

노벨위원회는 생리ㆍ의학상을 시작으로 7일 물리학상, 8일 화학상, 9일 문학상, 10일 평화상, 13일 경제학상 수상자를 순차적으로 발표할 예정이다.

2025년 노벨생리학·의학상 선정 내용

<카로링스카 의학연구소 노벨생리학-의학상 심사위원회>

그들은 면역체계가 어떻게 억제되는지 이해하고 발견하였다.

인체의 강력한 면역 체계는 조절되어야 하며, 그렇지 않으면 우리 자신의 장기를 공격할 수 있다. 메리 E. 브런코우, 프레드 램스델, 시몬 사카구치는 면역 체계가 신체를 해치지 않도록 방지하는 말초 면역 관용에 관한 획기적인 발견으로 2025년 노벨생리학·의학상을 수상했다. 그들의 발견은 새로운 연구 분야의 토대를 마련했으며, 예를 들어 암 및 자가면역 질환과 같은 새로운 치료법 개발을 촉진했다.

면역 체계는 진화의 걸작이다. 매일 수천 가지의 다양한 바이러스, 박테리아 및 기타 미생물이 우리 몸에 침입하려는 시도를 막아준다. 제대로 기능하는 면역 체계 없이는 우리는 생존할 수 없다. 면역 체계의 경이로움 중 하나는 병원체를 식별하고 신체 자체 세포와 구분하는 능력이다. 우리의 건강을 위협하는 미생물들은 제복을 입지 않는다. 모두 서로 다른 모습을 지녔다. 많은 미생물들은 위장술의 일환으로 인간 세포와 유사성을 발전시키기도 했다. 그렇다면 면역 체계는 무엇을 공격하고 무엇을 보호해야 하는지 어떻게 추적할까? 왜 면역 체계는 우리 몸을 더 자주 공격하지 않을까?

The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

연구자들은 오랫동안 이 질문들에 대한 답을 알고 있다고 믿었다. 면역 세포가 '중추 면역 관용'이라는 과정을 통해 성숙한다는 것이었다. 그러나 우리 면역 체계는 그들이 생각했던 것보다 훨씬 복잡한 것으로 밝혀졌다. 메리 브런코우, 프레드 램스델, 시몬 사카구치는 말초 면역 관용에 관한 발견으로 2025년 노벨생리학·의학상을 수상했다. 노벨상 수상자들은 면역계의 경비원 역할을 하는 조절 T 세포를 규명함으로써 새로운 연구 분야의 토대를 마련했다. 이 발견들은 또한 현재 임상 시험에서 평가 중인 잠재적 치료법 개발로 이어졌다. 자가면역 질환을 치료하거나 완치하고, 더 효과적인 암 치료법을 제공하며, 줄기세포 이식 후 심각한 합병증을 예방할 수 있기를 기대한다. 올해 노벨 생리학·의학상의 배경을 살펴보기 위해, 1990년대 당시 연구자들이 면역계의 T세포에 대해 알고 있던 내용을 간략히 소개하며 시작해 보자. 이 생명 보호자들이 바로 우리 이 이야기의 핵심이다.

T 세포 – 신체 방어의 핵심 요소

헬퍼 T 세포는 지속적으로 신체를 순찰한다. 침입한 미생물을 발견하면 다른 면역 세포들에게 경고 신호를 보내 공격을 시작하게 한다. 킬러 T 세포는 바이러스나 다른 병원체에 감염된 세포를 제거한다. 또한 종양 세포를 공격할 수도 있다. 이 외에도 다양한 기능을 가진 다른 면역 세포들이 존재한다. 하지만 이 이야기에서는 T 세포가 중심이 되므로 다른 세포들은 다루지 않았다.

침입자를 발견할 수 있는 센서

모든 T 세포는 표면에 T 세포 수용체라는 특수 단백질을 가지고 있다. 이 수용체는 일종의 센서에 비유할 수 있다. 이를 통해 T 세포는 다른 세포를 스캔하여 신체가 공격받고 있는지 확인할 수 있다. T 세포 수용체가 특별한 이유는 퍼즐 조각처럼 각각 모양이 다르기 때문이다. 이들은 무작위로 조합된 수많은 유전자로 구성된다. 이론적으로 이는 신체가 10¹⁵개 이상의 서로 다른 T 세포 수용체를 만들 수 있음을 의미한다.

Figure 2. How T cells discover a virus © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

다양한 수용체를 가진 수많은 T 세포는 항상 침입한 미생물(그림 2)의 형태를 감지할 수 있는 세포가 존재하도록 보장한다. 여기에는 2019년 코로나19 팬데믹을 일으킨 신종 바이러스도 포함된다. 그러나 신체는 필연적으로 자기 조직의 일부에 결합할 수 있는 T 세포 수용체도 생성한다. 그렇다면 T 세포가 적대적인 미생물에는 반응하지만 우리 자신의 세포에는 반응하지 않는 이유는 무엇일까?

자신의 조직을 인식하는 T 세포는 제거된다.

1980년대에 연구자들은 T 세포가 흉선에서 성숙할 때, 자신의 체내 단백질(내인성 단백질)을 인식하는 T 세포를 제거하는 일종의 검증을 거친다는 사실을 이해하게 되었다(그림 3). 이 선택 과정을 중추적 내성이라고 부른다.

이 외에도 일부 연구자들은 억제 T 세포라고 명명한 특정 세포의 존재를 의심했다. 그들은 이 세포들이 흉선에서 검증을 통과한 T 세포들을 처리한다고 믿었다. 그러나 이 분야의 몇몇 연구자들은 실험에서 억지스러운 결론을 도출했다. 억제 T 세포에 대한 일부 증거가 허위임이 드러나자 연구자들은 전체 가설을 거부했고, 해당 연구 분야는 사실상 방치되었다.

igure 3. How harmful T cells are eliminated © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

그러나 한 연구자는 흐름에 역행했다. 그의 이름은 사카구치 시몬(坂口 志門)으로, 일본 나고야에 있는 아이치 암센터연구소에서 근무했다.

사카구치의 통찰 : 면역 체계에는 반드시 경비원이 필요하다

사카구치 시몬은 동료들이 수행한 이전의 모순된 실험에서 영감을 얻었다. T 세포 발달에서 흉선의 역할을 이해하기 위해, 그들은 신생 생쥐에서 이 기관을 외과적으로 제거했다. 그들은 생쥐가 더 적은 T 세포를 발달시키고 더 약한 면역 체계를 가질 것이라고 가정했다. 그러나 수술이 생쥐 출생 후 3일 후에 이루어지면, 면역 체계가 과도하게 활성화되어 통제 불능 상태가 되어 생쥐가 다양한 자가 면역 질환을 앓게 되었다.

이 현상을 더 잘 이해하기 위해, 1980년대 초 시몬 사카구치는 유전적으로 동일한 생쥐에서 성숙한 T 세포를 분리하여 흉선이 없는 생쥐에 주입했다. 흥미로운 효과가 나타났다: 생쥐를 자가 면역 질환으로부터 보호할 수 있는 T 세포가 존재하는 것처럼 보였던 것이다(그림 4).

Figure 4. The experiment that inspired Sakaguchi © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

이 결과와 유사한 다른 결과들은 사카구치로 하여금 면역 체계에 반드시 어떤 형태의 보안 장치가 존재해야 한다고 확신하게 만들었다. 이 장치는 다른 T 세포들을 진정시키고 통제하는 역할을 하는 것이다. 그러나 이 보안 장치는 어떤 종류의 세포일까?

사카구치가 새로운 종류의 T 세포를 발견하다

연구자들이 T 세포를 구분할 때, 그들은 세포 표면에 위치한 단백질을 이용한다. 보조 T 세포는 CD4라는 단백질 덕분에 식별될 수 있으며, 살해 T 세포는 CD8로 구분된다.

사카구치가 쥐를 자가 면역 질환으로부터 보호한 실험에서, 그는 표면에 CD4를 가진 세포, 즉 보조 T 세포를 사용했다. 일반적으로 이 세포들은 면역 체계를 깨워 활동을 시작하게 하지만, 사카구치의 실험에서는 면역 체계가 억제되었다. 그는 CD4를 지닌 T 세포에도 다른 형태가 존재할 것이라고 결론지었다. 가설을 검증하기 위해 사카구치는 다양한 T 세포 유형을 구분하는 방법을 찾아야 했다. 이를 위해 10년 이상의 시간이 소요되었으나, 1995년 그는 완전히 새로운 종류의 T 세포를 세계에 발표했다. 『The Journal of Immunology』에 게재된 논문에서 그는 이 T 세포들(면역 체계를 진정시키는 역할을 함)이 표면에 CD4를 표지할 뿐만 아니라 CD25라는 단백질도 표지한다는 특징을 지닌다고 입증했다(그림 5).

여기서 새롭게 확인된 T 세포 유형은 조절 T 세포로 명명되었다. 그러나 많은 연구자들은 그 존재를 의심했으며, 사카구치의 발견을 믿기 전에 더 많은 증거를 원했다. 핵심 정보는 메리 브런코우와 프레드 램스델로부터 나올 예정이었다. 2025년 노벨생리학·의학상의 두 번째 막이 오를 때이다. 1940년대 미국 한 연구실에서 병약한 수컷 생쥐가 태어난 사건으로 막이 오른다.

돌연변이가 면역 체계에 반란을 일으키다

테네시주 오크리지에 위치한 이 연구실에서 과학자들은 방사선의 영향을 연구하고 있었다. 그들의 작업은 맨해튼 프로젝트와 원자폭탄 개발의 일환이었다. 올해 노벨상 수상에 결정적 역할을 한 이 마우스 계통은 진화적 우연의 산물이었다. 일부 수컷 마우스가 예상치 못하게 비늘 모양의 각질이 벗겨지는 피부, 극도로 비대해진 비장과 림프절을 지니고 태어났으며, 수명은 불과 몇 주에 불과했다.

'스커피(scurfy)'라는 이름이 붙여진 이 마우스 계통은 연구자들의 관심을 끌었다. 분자유전학은 초기 단계였지만, 연구진은 이 질환을 유발하는 돌연변이가 마우스의 X 염색체에 위치해야 한다는 점을 깨달았다. 수컷 마우스의 절반은 질병에 걸리지만, 암컷은 두 개의 X 염색체를 가지고 있어 그중 하나에 건강한 DNA가 존재하기 때문에 이 돌연변이와 함께 생존할 수 있었다. 따라서 암컷 마우스는 스커피 돌연변이를 다음 세대에 전달했다.

1990년대에 들어서면서 분자 도구들이 상당히 정교해지자 연구자들은 수컷 scurfy 쥐들이 왜 그렇게 심하게 아프게 되는지 조사하기 시작했다. 그 결과 그들의 장기가 조직을 파괴하는 T 세포에 의해 공격받고 있다는 사실이 밝혀졌다. 어떤 이유로든 scurfy 돌연변이는 면역 체계에 반란을 일으키는 것처럼 보였다.

브런코우와 램스델, 자가면역 질환의 원인을 찾아 나서다

스커피 돌연변이에 관심을 갖게 된 연구자 중 두 명은 메리 브런코우와 프레드 램스델이었다. 그들은 미국 워싱턴주 보텔에 위치한 바이오테크 기업 셀텍 키로사이언스에서 근무했다. 이 회사는 자가면역 질환 치료제를 개발 중이었고, 브런코우와 램스델은 스커피 마우스가 그들의 연구에 중요한 단서를 제공할 수 있음을 깨달았다. 만약 쥐의 질병을 일으키는 분자적 메커니즘을 이해할 수 있다면, 자가면역 질환이 어떻게 발생하는지에 대한 결정적인 통찰을 얻을 수 있을 것이다. 그래서 그들은 중대한 결정을 내렸다: 스커피 쥐의 돌연변이 유전자를 찾아내기로 한 것이다.

igure 6. Brunkow and Ramsdell find the scurfy mutation © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

오늘날 쥐의 전체 게놈을 지도화하고 돌연변이 유전자를 찾는 데는 며칠이면 충분하다. 1990년대에는 이는 거대한 건초더미에서 바늘 찾기와 같았다. 생쥐의 X 염색체를 구성하는 DNA 사슬은 약 1억 7천만 개의 염기쌍으로 이루어져 있다. 이 방대한 DNA 속에서 돌연변이를 찾는 것은 가능했지만, 시간과 인내, 그리고 당시 분자생물학 도구의 창의적인 활용이 필요했다.

브런코우와 램스델, DNA 건초더미에서 바늘을 찾다

유전체 지도 작성 결과, 스커피 돌연변이는 X 염색체 중간 어딘가에 존재해야 함이 밝혀졌다. 브런코우와 램스델은 잠재적 영역을 약 50만 뉴클레오티드로 좁히는 데 성공했다. 이후 그들은 X 염색체의 해당 영역을 상세히 지도화하는 방대한 작업에 착수했다.

이 작업은 오랜 시간이 걸렸다. 브룬코우와 램스델이 작업을 마쳤을 때, 그들은 해당 영역에 20개의 잠재적 유전자가 존재한다는 사실을 확인했다. 다음 과제는 건강한 생쥐와 스커피 생쥐의 이 유전자들을 비교하는 것이었다. 그들은 유전자 하나하나를 차례로 조사했다. 마침내 스무 번째이자 마지막 유전자에서야 그들은 성공을 외칠 수 있었다. 수년간의 헌신적인 노력 끝에, 그들은 마침내 스커피 돌연변이를 찾아낸 것이다(그림 6).

이 결함 유전자는 이전에 알려지지 않았으나 포크헤드 박스(FOX) 유전자군과 많은 유사점을 보였다. 이 유전자들은 다른 유전자의 활성을 조절하여 세포 발달에 영향을 미칠 수 있다. 메리 브런코우와 프레드 램스델은 이 새로운 유전자를 Foxp3로 명명했다.

이들의 발견은 인간의 심각한 질병 원인을 밝혀냈다.

연구 과정에서 브런코우와 램스델은 X 염색체와 연관된 희귀 자가면역 질환인 IPEX가 스커피 마우스의 질병과 유사한 인간 변이일 수 있다고 의심하기 시작했다. 연구진이 새로 발견된 유전자 정보를 저장하는 데이터베이스를 검색하던 중, 그들은 인간에서 Foxp3에 해당하는 유전자를 발견했다. 전 세계 소아과 의사들의 도움을 받아 IPEX에 걸린 소년들의 샘플을 수집했다. 샘플을 분석한 결과, FOXP3 유전자에 유해한 돌연변이가 실제로 존재함을 확인했다.

2001년 《네이처 제네틱스》에 메리 브런코우와 프레드 램스델은 FOXP3 유전자의 돌연변이가 인간 질환인 IPEX와 스커피 마우스의 건강 문제를 모두 유발한다는 사실을 발표했다. 이러한 핵심 발견은 여러 연구실에서 열띤 연구 활동을 촉발시켰다. 연구진이 퍼즐 조각을 맞춰가며, 사카구치가 발견한 조절 T 세포에 FOXP3 유전자가 중요할 수 있음을 이해하게 되었다.

조절 T 세포 – 신체의 경비원

2년 후, 시몬 사카구치와 곧이어 다른 연구자들은 FOXP3 유전자가 조절 T 세포의 발달을 제어한다는 것을 설득력 있게 증명할 수 있었다. 이 세포들은 다른 T 세포들이 실수로 신체 자체 조직을 공격하는 것을 막는다(그림 7). 이는 말초 면역 관용이라는 과정에 중요하다. 조절 T 세포는 또한 침입자를 제거한 후 면역 체계가 진정되도록 하여 계속해서 최고 속도로 작동하지 않도록 한다.

연구자들이 조절 T 세포의 발견과 말초 면역 관용에 대한 그 중요성을 통해 얻은 근본적인 지식은 잠재적인 새로운 의학적 치료법 개발을 촉진했습니다. 종양의 지도를 보면, 종양이 면역 체계로부터 자신을 보호하는 다량의 조절 T 세포를 끌어모을 수 있음을 보여줍니다. 따라서 연구자들은 이 조절 T 세포의 장벽을 해체하여 면역 체계가 종양에 접근할 수 있는 방법을 찾고 있습니다.

자가면역 질환의 경우, 연구자들은 오히려 더 많은 조절 T 세포의 형성을 촉진하는 방법을 모색하고 있습니다. 초기 연구에서 그들은 조절 T 세포의 증식을 촉진하는 물질인 인터루킨-2를 환자에게 투여하고 있습니다. 연구자들은 또한 인터루킨-2가 장기 이식 후 거부 반응을 예방하는 데 사용될 수 있는지 조사하고 있습니다.

igure 7. How regulatory T cells protect us © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

과도하게 활성화된 면역 체계를 억제하기 위해 연구자들이 시험 중인 또 다른 전략은 환자로부터 조절 T 세포를 분리하여 실험실에서 증식시키는 것입니다. 이후 이 세포들을 환자에게 다시 주입하면 체내에 더 많은 조절 T 세포가 존재하게 됩니다. 일부 경우 연구진은 T 세포 표면에 주소 라벨처럼 기능하는 항체를 부착해 세포를 변형하기도 합니다. 이를 통해 연구진은 이 세포 보안 요원들을 예를 들어 이식된 간이나 신장으로 보내 장기가 면역 체계의 공격을 받지 않도록 보호할 수 있습니다.

규제 T 세포를 활용해 질병과 싸우는 방법을 연구자들이 시험 중인 사례는 훨씬 더 많다. 메리 브런코우, 프레드 램스델, 시몬 사카구치는 혁신적인 발견을 통해 면역 체계가 어떻게 조절되고 통제되는지에 대한 근본적인 지식을 제공했다. 이로써 그들은 인류에게 가장 큰 혜택을 선사했다.

◇메리 E. 브런코우(Mary E. Brunkow), 1961년생. 미국 프린스턴 대학교 박사. 미국 시애틀, 시스템 생물학연구소, 선임프로그램 매니저. ◇프레드 램스델(Fred Ramsdell), 1960년생. 1987년 미국 캘리포니아 대학교 로스앤젤레스 캠퍼스 박사. 미국 샌프란시스코, 소노마 바이오테라퓨틱스, 과학고문. ◇사카구치 시몬(坂口 志門), 1951년생. 일본 교토대학에서 1976년 의학박사, 1983년 Ph.D. 학위 취득. 일본 오사카대학, 면역학 프런티어 연구센터, 석좌교수.

<주요 연구논문>

Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J. Immunol..1995:155:1151-1164.

Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:68-73.

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< 출처 : 노벨사이언스 노벨위원회 / 노벨사이언스 편집위원회(25.10.06) >